Strom, N.I., Gerring, Z.F., Galimberti, M. et al. Genome-wide analyses identify 30 loci associated with obsessive–compulsive disorder. Nat Genet (2025). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02189-z
Resumen y traducción: Yann Lana
El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es un trastorno psiquiátrico crónico que afecta aproximadamente al 1–3% de la población y tiene una base genética moderadamente hereditaria. En este estudio publicado en Nature Genetics, los investigadores realizaron el mayor metaanálisis de asociación de genoma completo (GWAS) hasta la fecha para el TOC, incluyendo 53,660 casos y más de 2 millones de controles de ascendencia europea.
Hallazgos principales:
- Se identificaron 30 loci (ubicaciones específicas en un cromosoma) asociados de manera significativa con el TOC, lo que representa un avance importante respecto a estudios previos.
- La variante del ADN más significativa fue la rs78587207 en el loci 11q12.1, con una fuerte asociación con TOC.
- Se estima que ~11,500 variantes genéticas comunes explican el 90% de la heredabilidad poligénica del TOC, lo que sugiere que es una condición altamente poligénica (más que la esquizofrenia o el TDAH, pero menos que la depresión mayor).
Genes destacados:
Mediante enfoques de mapeo funcional y posicional, los autores identificaron 249 genes candidatos, de los cuales 25 fueron considerados como los más probables causales. Algunos genes destacados son:
- CTNND1: implicado en la adhesión celular y regulación del citoesqueleto. Su expresión disminuida en la corteza prefrontal dorsolateral se asocia al riesgo de TOC. Fue respaldado por tres métodos.
- WDR6 y DALRD3: ambos en el loci 3p21.31, mostraron la evidencia más fuerte como genes causales. WDR6 se asocia con regulación del crecimiento celular y ha sido relacionado con anorexia nerviosa y enfermedad de Parkinson. DALRD3 se vincula a encefalopatías epilépticas cuando está mutado.
- El loci del MHC (Complejo Principal de Histocompatibilidad), en el cromosoma 6, también mostró asociación significativa con el TOC. Este loci es conocido por su papel en la respuesta inmune adaptativa y ha sido implicado en múltiples trastornos psiquiátricos. En este estudio, cuatro genes dentro del MHC fueron identificados como potencialmente causales. Esto refuerza la hipótesis de que procesos inmunológicos podrían contribuir al riesgo de desarrollar TOC. Sin embargo, a pesar de esta relación con inmunidad, se detectaron correlaciones genéticas negativas entre TOC y enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, lo que sugiere una relación genética compleja y posiblemente pleiotrópica.
Análisis por tejidos y tipos celulares:
Se observó una expresión génica enriquecida asociada al TOC en tejidos cerebrales, particularmente en:
- Neuronas excitadoras de la corteza cerebral y el hipocampo.
- Neuronas espinosas medias (receptores dopaminérgicos D1 y D2) del cuerpo estriado, que forman parte del circuito cortico-estriado-talámico, central en la fisiopatología del TOC.
Relación genética con otros trastornos:
- Se identificaron correlaciones genéticas positivas entre TOC y otros trastornos psiquiátricos como ansiedad, depresión mayor, anorexia nerviosa y síndrome de Tourette
- También se hallaron correlaciones negativas con alcoholismo y conductas de riesgo, lo que podría reflejar mecanismos genéticos divergentes.
Conclusiones:
- El estudio revela una arquitectura genética compleja para el TOC y confirma su alta poligenicidad.
- Las regiones genéticas implicadas y los genes identificados ofrecen nuevas vías para estudiar la biología del TOC, así como posibles dianas terapéuticas.
- El estudio sugiere una posible implicación de mecanismos inmunológicos.
Centro Singular de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) https://cimus.usc.gal/news/el-mayor-estudio-internacional-identifica-variantes-de-adn-con-las-que-predecir-el-riesgo-de
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